La inflamación crónica causada al tabaco es un factor clave del cáncer de pulmón (CP), promoviendo su desarrollo y afectando críticamente al microambiente tumoral (TME) y los ganglios linfáticos de drenaje tumoral (TDLN). El desarrollo inmunoterapias ha avanzado nuestra comprensión del papel crítico del sistema inmunológico en la tumorigénesis, pero la estratificación de los pacientes y el éxito limitado de estas terapias siguen siendo un desafío clínico. El estrés psicosocial es un modificador clave del sistema inmunológico que también puede contribuir a un mal pronóstico en CP. Conceptualmente, la exposición crónica a señales proinflamatorias evoca mecanismos epigenéticos que generan una memoria celular. Las tecnologías de secuenciación espacial proporcionan acceso a la complejidad molecular de los subtipos celulares en el TME. Proponemos examinar cómo la inflamación crónica asociada al estrés psicosocial moldea el TME y los TDLN. Basándonos en datos preliminares, estudiaremos la regulación epigenética de los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y su interacción con las células T inmunitarias. Nuestro objetivo es restaurar la vigilancia inmunitaria con fármacos epigenéticos contra fenotipos patológicos de los CAFs y las células estromales linfoides de los TDLN (LSCs), que son reguladores críticos pero aún poco comprendidos de la inmunosupresión. Junto con scATASCseq, se analizarán los perfiles epigenéticos de los CAFs y LSCs, la caracterización de reguladores epigenéticos, el agotamiento de las células T, la exclusión y el reclutamiento de células inmunosupresoras. Combinaremos ICI con fármacos epigenéticos o fármacos que reviertan la inmunosupresión basada en la epigenética en modelos murinos de CP y un ensayo ex vivo. Se espera determinar los mecanismos epigenéticos que median el impacto de la inflamación crónica en la inmunosupresión del TME que promueven un mal pronóstico en el CP, identificando nuevas dianas que permitan evitar esta inmunosupresión.

Neoplasias pulmonares
inflamación
fibroblastos asociados al cáncer
Ganglio Linfático Centinela
epigenómica

Acción Estratégica en Salud (AES)