A pesar del éxito de las terapias anti-PD-1 o anti-PD-L1 (anti-PD) en oncología clínica, el mecanismo de acción y resistencia específico de estos fármacos en pacientes sigue pendiente de ser caracterizado. Una de las principales razones que limitan el desarrollo de nuevas inmunoterapias es la falta de adecuados modelos animales en los que se pueda estudiar la respuesta de un sistema inmune humano contra el cáncer. Otra limitación importante es la dificultad para obtener biopsias tumorales secuenciales durante el tratamiento de los pacientes, lo cual sería muy valioso para comprender mejor el mecanismo de estos fármacos. Aquí proponemos co-injertar células humanas CD34+ y fragmentos tumorales derivados de pacientes con cáncer, en ratones inmunodeficientes de última generación conocidos como MISTRG. Estos ratones están optimizados para soportar el desarrollo y mantenimiento de un sistema hemato-linfoide a partir de células humanas embrionarias: CD34+, con la capacidad de infiltrar tumores subcutáneos co-injertados: modelo humanizado-PDX. Este enfoque nos permitirá recapitular las principales características del microambiente tumoral de los pacientes, y estudiar las interacciones entre las células humanas tumorales e inmunes. Planeamos caracterizar los componentes celulares del microambiente tumoral antes y después del bloqueo de la vía PD utilizando una tecnología de citometría de flujo de alto rendimiento: citometrí’a de, masas (CyTOF), en combinación con inmunofluorescencia multiplex que nos dará la resolución espacial, y posteriormente validar nuestros resultados en series clínicas. Nuestros estudios se centrarán en los cambios específicos del compartimiento inmune (función y localización) y la expresión de otras vías inhibitorias diferentes a la vía PD, lo que podría conducir a la identificación de los mecanismos de resistencia primaria y adquirida al tratamiento anti-PD. Esto también servirá como una plataforma para estudiar experimentalmente combinación de terapias para superar estas resistencias. Una mejor comprensión de estos mecanismos conducirá al desarrollo de diseños racionales de tratamientos combinados y estudios de biomarcadores para mejorar el éxito de estas terapias.

modelo murino humanizado
inmunoterapia
cáncer
anti-PD-1
anti-PD-L1
CD34+
microambiente tumoral

Acción Estratégica en Salud (AES)