La Distrofia Miotónica (DM) es una grave enfermedad neuromuscular que cursa con disfunción cognitiva, arritmias cardiacas, atrofia y debilidad muscular siendo estas últimas las alteraciones que más contribuyen a su morbilidad y mortalidad. Se origina por falta de función de las proteínas MBNL1 y 2, que quedan secuestradas por expansiones CUG en los transcritos del gen DMPK, el cual es portador de la mutación genética. Hemos descubierto que miR-23b y -218 reprimen la expresión de MBNL1 y 2 en mioblastos humanos y ratones, y oligonucleótidos antimiRs que antagonizan estos miRNAs aumentan la expresión de MBNL1 y 2 y rescatan fenotipos DM1 en modelos mamíferos de la enfermedad. Aquí proponemos el desarrollo de estos antimiRs hasta preclínica regulatoria. Tras definir 30 variantes químicas de antimiR-23b y -218, el primer objetivo será utilizar datos in vitro para seleccionar 3-6 candidatos que serán probados en el modelo murino de la enfermedad (HSA[LR]) para identificar el óptimo. Tras definir un lead, en el objetivo 2 obtendremos parámetros farmacodinámicos tales como respuesta a dosis, duración de la actividad y efectos a nivel del transcriptoma. Compararemos la actividad del lead con mexiletina y metformina, terapias empleadas en algunos pacientes, para una designación como medicamento huérfano. El objetivo 3 obtendrá parámetros ADME y de toxicidad no regulatoria y un método para determinar la concentración del producto en tejidos, lo que permitirá conocer su farmacocinética. En paralelo con la investigación, la institución beneficiaria planteará las condiciones para la licencia de propiedad intelectual a una iniciativa spin-off (ARTHEx Biotech). Colaborará con el proyecto una empresa de Venture Capital interesada en cubrir las siguientes etapas en el desarrollo de este fármaco hasta su primer uso en humanos.

MBNL
oligonucleótido
microRNA
expresión génica
desarrollo de fármacos
medicamento huérfano
distrofia miotónica