El fin de esta propuesta es avanzar en el desarrollo de análogos de galactosa (PBXs), patentados por el grupo para el tratamiento de la Enfermedad de Fabry, una enfermedad genética rara que afecta a la a-galactosidasa A lisosomal. Evaluaremos la eficacia y seguridad in vivo de las moléculas como monoterapia o en combinación con un vector de terapia génica que desarrollamos (AAV9-GLA). Además, obtendremos una prueba de concepto para nuevas indicaciones de PBXs en trastornos lisosomales y diseñaremos una estrategia adecuada para la protección y transferencia de la tecnología. Ya demostramos que las moléculas PBXs pueden estabilizar variantes patogénicas de la enfermedad de Fabry y validaremos los allazgos en un modelo animal de la patología (p.Asp170Val). Evaluaremos la actividad, biomarcadores y los posibles efectos tóxicos tras el tratamiento con 3 dosis de compuesto. Demostramos que una sola inyección del vector AAV9-GLA en el modelo de ratón de la enfermedad de Fabry induce la expresión de a-galactosidasa A en los tejidos afectados y evaluaremos el efecto de las PBXs para estabilizar la a-galactosidasa A expresada por el vector en tejidos de difícil alcance. Finalmente, validaremos el potencial terapéutico de las PBXs en GM1-Gangliosidosis y MPS 4B (déficit de ß-galactosidasa lisosomal). Vimos que las PBXs estabilizan la ß-galactosidasa y ahora caracterizaremos la interacción de estas moléculas con el sitio activo de la enzima (cinética y de docking) y su efecto con variantes patogénicas. La tecnología propuesta abordará necesidades no cubiertas en el tratamiento de las enfermedades raras y ayudará a paliar los altos costes sociales y económicos del seguimiento de pacientes crónicos.

Enfermedad de Fabry GM1-ganliosidosis
Enfermedades Lisosomales
Pequeñas moléculas
Terapia Génica

Acción Estratégica en Salud (AES)