La adrenoleucodistrofia (X-ALD) es el trastorno genético raro de sustancia blanca cerebral más común. Es causada por pérdida de función del trasportador ABCD1, involucrado en la degradación de los ácidos grasos de cadena muy larga (VCLFA). Las opciones terapéuticas actuales se limitan al trasplante de médula ósea y a la terapia génica en pacientes con inflamación cerebral; no se dispone de tratamiento para el fenotipo clínico más frecuente, la adrenomieloneuropatía (AMN). Hemos demostrado que el factor principal de la patogénesis en X-ALD es el exceso de VLCFA que produce ROS mitocondrial y daño oxidativo, y que la respuesta endógena principal al daño oxidativo, la vía NRF-2, no está operativa. Los tests preclínicos con dimetilfumarato (DMF/Tecfidera), activador de NRF2 y tratamiento actual para esclerosis múltiple, han sido alentadores ya que se corrigieron los principales mecanismos patogénicos moleculares y celulares y la axonopatía. Hemos obtenido la patente internacional para el uso de DMF en X-ALD (US15 / 957,601) y su designación como medicamento huérfano (EMA). El siguiente paso es un estudio aleatorizado fase IIb/III doble ciego controlado con placebo, durante 36 meses, para 60 pacientes AMN. La variable principal será el test de la marcha 2MWT. Las variables secundarias serán: i) 6MWT, TUG, EDSS; ii) RMN cerebral con tractografía (DTI), MRS; iii) test de calidad de vida; iv) marcadores de daño oxidativo e inflamación y v) VLCFA (plasma y LCR). Las variables exploratorias serán: vi) nuevos marcadores de activación de astrocitos y daño neuroaxonal en plasma y LCR (Simoa). Además, proponemos dilucidar los mecanismos moleculares que conducen a la enfermedad y diseccionar los efectos redox-inflamatorios del DMF mediante un enfoque multiómico integrando: vii) scRNAseq en PBMC y viii) lipidómica en plasma. Nuestro objetivo es resolver las necesidades clínicas en AMN y la generación de nuevos conocimientos útiles para ésta y otras axonopatías.

Adrenomieloneuropatía
dimetilfumarato
enfermedad rara
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esclerosis múltiple
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medicina de precisión
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