Las enfermedades mitocondriales son un grupo de patologías clínicamente heterogéneas debido a mutaciones en el ADN nuclear o mitocondrial (mtDNA), la mayoría de las cuales no tienen tratamiento eficaz. El síndrome MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) es una enfermedad mitocondrial generalmente causada por mutaciones puntuales en los genes tRNA mitocondriales (MTT). Aproximadamente el 80% de los casos de síndrome de MELAS, están asociados a la mutación m.3243A>G en el gen MT-TL1, que codifica tRNALeu(UUR). El síndrome MELAS está causada por la disminución de la capacidad de las células para producir energía suficiente en forma de adenosina 5'-trifosfato y se caracteriza por manifestaciones musculares y neurológicas características incluyendo convulsiones, encefalopatía y episodios similares a los accidentes cerebrovasculares. El proyecto tiene como objetivo la caracterización molecular de la mitofagia y la biogénesis mitocondrial en modelos celulares de la enfermedad de MELAS y la selección de nuevos principios activos moduladores de la autofagia/mitofagia y la biogénesis mitocondrial capaces de restaurar el crecimiento dependiente de respiración de la levadura con la mutación A14G, equivalente a la mutación m.3243A>G en humanos, y en cíbridos transmitocondriales con la mutación m.3243A>G. Los compuestos favorables serán evaluados exhaustivamente en su capacidad para restaurar las alteraciones fisiopatológicas detectadas en fibroblastos y cíbridos albergando la mutación m.3243A>G. La caracterización molecular y la modulación farmacológica de la autofagia/mitofagia y la biogénesis mitocondrial permitirán sinérgicamente buscar nuevas terapias para el síndrome MELAS, que pueden ser también eficaces para otras enfermedades mitocondriales.

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