El objetivo de este proyecto es avanzar en el desarrollo de cinco compuestos de síntesis, y un hexapéptido, identificados en el marco de proyectos de investigación previos como terapias potenciales para la distrofia miotónica tipo 1 (DM1). La DM1 es una enfermedad genética dominante en la que una expansión del triplete CUG en los transcritos DMPK genera horquillas ds(CUG) que resultan tóxicas para neuronas, miocitos y cardiomiocitos, dando lugar a una serie de síntomas como disfunción cognitiva, miotonía y arritmias cardiacas. No existen tratamientos efectivos para DM1 y los más avanzados, basados en oligonucleotidos antisentido que impiden el plegamiento de ds(CUG), no tienen buena biodisponibilidad. Por tanto, existe una necesidad no cubierta por desarrollar terapias para DM1. En colaboración con químicos especialistas en diseño molecular y con las empresas biofarmacéuticas IUCT y Valentia BioPharma proponemos: (1) potenciar la actividad de los hits iniciales sobre la base de un modelo computacional de unión a ds(CUG); (2) obtener medidas de toxicidad y actividad de estos derivados químicos tanto en modelos celulares de la enfermedad (fibroblastos transdiferenciados a mioblastos) como en modelos en Drosophila de la enfermedad, ya disponibles, para establecer relaciones estructura-actividad; (3) validar en modelos murinos, particularmente en uno inducible por adenoasociados actualmente en desarrollo en un proyecto europeo E-rare del que formamos parte. Dadas las semejanzas con la DM tipo 2, donde ocurre expansión de CCUG en un intron de CNBP, investigaremos en nuevos modelos computacionales ds(CCUG) y en Drosophila la actividad de estas moléculas en DM2.

distrofia miotónica
modelo de enfermedad
expansiones CTG
terapia
optimización química
splicing alternativo
empalme alternativo
muscleblind
proteínas muscleblind