Objetivo: Las alteraciones del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) provocan un conjunto de enfermedades bioquímica, clínica y genéticamente heterogéneas, que pueden afectar a uno o varios tejidos y órganos, particularmente cerebro, corazón, músculo esquelético y sistema endocrino. Un porcentaje importante de las enfermedades mitocondriales (EM) se encuentran sin diagnóstico genético-molecular, con un número reducido de estudios en los tejidos afectados y con aproximaciones terapeúticas muy limitadas y en su mayor parte paliativas. El proyecto propone utilizar una estrategia para la identificación de nuevos genes reguladores del sistema OXPHOS y para su caracterización funcional posterior en sistemas celulares, en modelos animales y en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Los resultados obtenidos permitirán mejorar el diagnóstico molecular de las EM, estudiar su fenotipo en los tejidos afectados y abrirá nuevas vías encaminadas hacia una posible terapia celular. Metodología: Desde el punto de vista metodológico el proyecto se desarrollará utilizando aproximaciones bioinformáticas, genéticas y de bioquímica, biología celular y molecular que incluirán a) seleccionar un conjunto de genes mitocondriales que codifiquen potenciales factores reguladores de la función OXPHOS de función no conocida, b) Caracterizar la función de los nuevos factores mediante RNAi en células humanas, c) generar modelos animales de enfermedad mitocondrial de los genes identificados mediante RNAi en Drosophila, d) generar iPSC a partir de fibroblastos de pacientes portadores de mutaciones en genes reguladores de la función OXPHOS, e) diferenciar las iPSC obtenidas a los tipos tisulares afectados en las EM y caracterizar su fenotipo molecular, f) generar iPSC con el defecto molecular corregido, esto es, sin mutaciones, g) realizar un análisis mutacional en los genes identificados en muestras de pacientes sin diagnóstico genético molecular.

enfermedades mitocondriales
células madre pluripotentes inducidas
iPSC
enfermedades raras