Las paraplegias espásticas de base genética (HSP) son enfermedades neurodegenerativas de primera motorneurona caracterizadas por progresiva pérdida de motricidad del tracto corticoespinal, espasticidad y debilidad de miembros inferiores, y pueden ir acompañadas de otros síntomas, neurológicos o no. En el proyecto propuesto pretendemos identificar y validar funcionalmente nuevos genes y variantes de paraparesias espásticas familiares, en cohortes bien fenotipadas, que previamente han sido cribadas con un panel de 30 genes conocidos de HSP diseñado para su diagnóstico, con resultado negativo. Para ello utilizamos herramientas de secuenciación de alto débito, como el análisis de exomas (WES) y de genomas (WGS) si es necesario, ayudados por estrategias de biología de sistemas que incluyen la creación de redes interactomas con todos los genes conocidos de HSP y los genes de leucodistrofias, entidades con clínica y bases moleculares y genéticas comunes. Realizaremos la validación de la patogenicidad de las variantes con ensayos funcionales in vitro en fibroblastos de pacientes, y también utilizando Zebrafish como modelo animal para los nuevos genes, mediante estrategias knockdown con morpholinos y de edición de genoma con el sistema CRISP-Cas9. Los resultados incrementarán el conocimiento fundamental sobre las causas genéticas, la generación de modelos animales para criblaje de fármacos y estudios de fisiopatogénesis, mejorando a la vez el diagnóstico de las HSP en nuestro país.

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