A pesar de los avances en la leucemia mieloide aguda (LMA), el porcentaje de pacientes que recaen es muy elevado. Por tanto, es necesario abrir nuevas perspectivas terapéuticas dirigidas a dianas moleculares. RESULTADOS PREVIOS: (i) la inactivación de la proteína supresora PP2A y la sobrexpresión de su inhibidor endógeno SET son eventos recurrentes y con mal pronóstico en LMA. (ii) Los activadores de PP2A FTY720 y OP499 rompen la interacción SET-PP2A, y tienen efecto aditivo con fármacos utilizados en LMA. (iii) FTY720 induce la acumulación de SET en el núcleo, contribuyendo a que PP2A recupere su función. HIPÓTESIS: la reactivación de PP2A mediante la inhibición de la acción de SET en PP2A con pequeñas moléculas sería una alternativa terapéutica en LMA. Nuestros resultados previos nos han permitido desarrollar racionalmente posibles activadores de PP2A. OBJETIVOS: (1) Determinar si las moléculas ya diseñadas activan PP2A, y establecer su mecanismo de acción. (2) Diseñar otras pequeñas moléculas, apoyados en nuestros datos sobre el mecanismo de interacción de FTY720 y OP499 con SET. (3) Caracterizar in vitro e in vivo los compuestos que se seleccionen como activadores de PP2A, en líneas celulares y en muestras primarias de LMA. (4) Estudiar in vitro e in vivo el posible efecto aditivo de estos compuestos con inhibidores tirosina-quinasa. (5) Estudiar los mecanismos de regulación de SET para conocer las causas de su sobrexpresión en LMA. (6) Estudiar in vitro e in vivo la posibilidad de bloquear SET mediante siRNAs y mediante el péptido OP449, dispensados en nanopartículas.

leucemia mieloide aguda
PP2A
fosfoproteína fosfatasa 2A
SET
tratamiento