El deficit de alpha-1-antitripsina (DAAT) es un trastorno hereditario poco reconocido asociado a bajos niveles de proteína en suero, y a la presencia de enfisema temprano y enfermedad hepática. La AAT es codificada por el gen SERPINA1, un gen muy polimórfico. La enfermedad pulmonar en DAAT exhibe una heterogeneidad considerable y conocer las alteraciones moleculares que causan los distintos fenotipos clínicos podría conducir a una terapia más individualizada. Los microRNAs son una nueva clase de reguladores post-transcripcionales, que regulan la expresión de muchos genes. La expresión de miRNAs es tejido específico y tienen una expresión alterada en muchas enfermedades. Dado que existe un conocimiento muy limitado sobre los miRNAs implicados en DAAT nos propusimos en este proyecto identificar miRNAs asociados a esta enfermedad, así como investigar las variantes genéticas desconocidas que afecten a la regulación del gen AAT. Los objetivos específicos son: 1) Analizar el efecto funcional de variantes genéticas no descritas encontradas en pacientes con DAAT. 1.1. Efecto en la expresión tanto a nivel transcripcional como proteico y repercusión en la funcionalidad de la proteína. 1.2. Análisis de los diferentes transcritos del gen AAT y su correlación con el genotipo, y manifestaciones clínicas. 1.3. Analizar el papel de polimorfismos y variantes raras localizadas en secuencias reguladoras del gen SERPINA1 y su implicación en la heterogeneidad de la enfermedad pulmonar. 2) Identificar los miRNAs implicados en la regulación del gen AAT (Librerias miR, luciferasa). 3) Investigar el papel de los miRNAs como biomarcadores en pacientes con deficiencia de AAT mediante la realización de perfiles de expresión en sangre (miRSeq) y suero (QT-PCR). 4) Papel de miRNAs como agentes terapéuticos en DAAT (mimics, anti-miRs).

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regulación génica
regulación genetica
regulación de la expresión génica