La alta incidencia de enfermedades metabólicas priorizan el desarrollo de nuevas terapias más eficientes para su tratamiento y prevención, ya que limitan la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. En este sentido, la disminución de la masa grasa se ha propuesto como una posible terapia para revertir o prevenir los efectos perjudiciales del síndrome metabólico y la desregulación metabólica que ocurre durante el envejecimiento. La inhibición de la ATP-citrato liasa (ACLY), una proteína que genera el acetil-coenzima A necesario para la síntesis de novo de lípidos, ha sido propuesta para reducir la liponeogenesis. Aunque una elevada masa grasa provoca efectos nocivos a largo plazo, la síntesis de novo de de lípidos es esencial para varias funciones celulares. Por lo tanto, aunque la reducción en la lipogénesis podría reducir la lipotoxicidad, la pérdida de actividad de la ACLY podría ser perjudicial. El objetivo de este proyecto es determinar si existe un nivel seguro de inhibición parcial de la lipogénesis mediante la inactivación de la ACLY que pudiera proteger contra el desarrollo del síndrome metabólico y enlentecer el envejecimiento en ratones. Para ello, estudiaremos los efectos in vitro de la exposición al potente inhibidor de la ACLY SB-204990 en cultivos primarios de islotes pancreáticos y hepatocitos. Posteriormente, alimentaremos ratones control con piensos saludables estándar y obesogénicos que contienen (o no) SB-204990. Determinaremos el efecto in vivo del tratamiento con SB-204990 en la homeostasis de la glucosa, en la homeostasis lipídica y en el envejecimiento. Finalmente, analizaremos mediante diferentes técnicas de biología molecular el mecanismo de acción por el que la exposición a SB-204990 modula el metabolismo en los principales tejidos metabólicos. Nuestro objetivo a largo plazo es el desarrollo de una nueva terapia para el tratamiento del síndrome metabólico que pueda enlentecer los procesos intrínsecos del envejecimiento en humanos.

síndrome metabólico
envejecimiento
adenosín trifosfato citrato liasa
ATP-citrato liasa
diabetes
acetil coenzima A
liponeogénesis

Acción Estratégica en Salud (AES)