Los sarcomas son un grupo de tumores con mal pronóstico y escasos tratamientos efectivos. El ciclo celular (CC) es un proceso biológico, controlado por diversas proteínas, implicado en el desarrollo de múltiples tumores. Entre las proteínas que controlan el CC destacan las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). Resultados previos han probado el potencial citotóxico del inhibidor de CDKs Dinaciclib en líneas celulares de sarcomas. Sin embargo, en otras líneas Dinaciclib sólo induce un efecto citostático por parada del CC. Inhibiendo proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 hemos sido capaces de recuperar la activación de mecanismos de muerte celular. El objetivo del presente proyecto es profundizar en el conocimiento de los mecanismos que determinan el efecto citostático o citotóxico del Dinaciclib para desarrollar terapias combinadas. Analizaremos dicho efecto citostático mediante evaluación de la inducción de senescencia (microscopía, western blot y PCR). Seguidamente procederemos a validar in vitro la sensibilización ante Dinaciclib inducida por represión con ARNs de interferencia de miembros antiapoptóticos de las Bcl-2 o mediante fármacos de la familia de los imitadores de BH3. La inducción de muerte celular será evaluada por citometría de flujo con los fluorocromos DiOC y PI. La relevancia de la respuesta será evaluada in vivo con ratones nude. Por último, validaremos clínicamente los agentes de señalización implicados en la respuesta a la terapia combinada estudiando su incidencia y su efecto pronóstico en una serie de muestras procedentes de pacientes con sarcoma de partes blandas tratados en nuestro centro.

sarcomas
quinasas dependientes de ciclinas
CDKs
dinaciclib
proteínas Bcl-2
obatoclax
senescencia
apoptosis
citometría de flujo
reacción en cadena de la polimerasa
PCR
ratones nude

Acción Estratégica en Salud (AES)