El MNGIE es una enfermedad rara y grave causada por mutaciones en el gen TYMP, que codifica la timidina fosforilasa. La disfunción de este enzima provoca una elevación sistémica de los metabolitos timidina y desoxiuridina, que presentan toxicidad mitocondrial, lo cual desencadena el fenotipo clínico. Actualmente, el único tratamiento efectivo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, pero este procedimiento presenta proporciones de mortalidad inaceptablemente elevadas en estos pacientes. Nuestro grupo ha estado trabajando en los últimos años en aproximaciones terapéuticas alternativas, concretamente la posibilidad de aplicar terapia génica. Hace un año obtuvimos resultados preclínicos que demuestran la factibilidad de esta aproximación, mediante el uso de un vector adenoasociado serotipo 8 (AAV2/8-TBG-TYMP) dirigido a la transducción y expresión hepática de una versión funcional del gen TYMP, lo cual proporciona al hígado la capacidad de metabolizar los substratos tóxicos. Recientemente hemos obtenido la designación de este vector como medicamento huérfano por parte de las agencias europea y americana del medicamento (EMA y FDA), y nuestro grupo está coordinando la solicitud de un proyecto europeo para llevar a cabo un ensayo clínico internacional fase I/II con este vector. El objetivo del presente proyecto es la optimización del vector utilizando diferentes estrategias (optimización de codones, uso de diferentes promotores y de serotipos alternativos) para asegurar que en un futuro los pacientes son tratados con la mejor versión posible de vector, que minimice la dosis necesaria, así como disponer de serotipos alternativos para aquellos pacientes que no puedan ser tratados con el serotipo 8.

terapia génica
síndrome mitocondrial
encefalopatía neurogastrointestinal
MNGIE
tratamiento
mitocondria
thimidina
vectores adenoasociados