Reelina es una glicoproteína que en cerebro adulto modula memoria y aprendizaje. Recientemente demostramos que Reelina está aumentada en cerebro de sujetos con enfermedad de Alzheimer (EA) probablemente por influencia del Aß; pero su funcionalidad está comprometida por interacción directa con el Aß y por glicosilación alterada. Reelina ejerce su función por interacción con los receptores de ApoE, ApoER2 (y VLDLR), modulando finalmente la fosforilación de tau. Otro factor de riesgo para la EA como clusterin también es ligando de los mismos receptores. Nuestra hipótesis es que el desbalance de todos estos ligandos comunes a las vías Reelina/ApoE lleva al progreso de la patología, mientras que la presencia de un polimorfismo o variantes alélica reflejaría afinidades distintas por el receptor. El desentrañar este complejo equilibrio molecular es de relevancia para la comprensión de la etiología y progresión de la EA. Nos proponemos medir en LCR y cerebro todos estos elementos, Reelina, ApoE, clusterin (y su glicosilación) y evaluar conjuntamente sus niveles junto a los de otros ligandos alternativos y fragmentos solubles del receptor que sirven para inhibir la vía. En modelos celulares humanos de iPSC se modulará la vía por expresión de factores de riesgo y mutaciones asociadas a la EA, y por tratamientos con Aß; examinando también la vía en su conjunto y caracterizando los fragmentos que se generan según se active la misma. Para entender como el Aß influencia expresión y glicosilación de Reelina examinaremos el papel de fragmentos intracelulares de ApoER2, y también de APP, en la regulación transcripcional, junto a la mediación del Fe65. Examinaremos la influencia directa del Aß en la metilación del promotor de Reelina y si modula la actividad de manosidasa u otras enzimas de glicosilación. También analizaremos como la Reelina “patológica” falla en su actividad no canónica, con interacciones en NMDAR, vía Erk, y modulación de proteínas prion y 14-3-3.

enfermedad de Alzheimer
betaamiloide
Abeta
Aß
reelina
ApoE
receptor
glicosilación
líquido cefalorraquídeo
LCR
células madre pluripotentes inducidas
iPSC

Acción Estratégica en Salud (AES)