La función de la glia (microglia y astroglia) en la enfermedad de Alzheimer (AD) no es conocida. La visión dominante en la actualidad otorga un papel neurotóxico a la activación microglial y neuroprotector a los astrocitos. Esta visión está basada principalmente en estudios en modelos transgénicos de AD. Estos modelos muestran una respuesta microglial muy marcada con carácter neurotóxico Nuestro anterior proyecto coordinado (FIS PI12/01431 y PI12/01349) ha revelado que en los pacientes, al contrario de lo esperado inicialmente, durante la evolución patológica (de Braak II a Braak V-VI) las células microgliales sufren un proceso degenerativo en tanto que las astrogliales podrían adoptar un fenotipo proinflamatorio neurotóxico. En base a estos hechos, nuestra Hipótesis de Trabajo, propone que la progresión de la AD está asociada a la degeneración/disfunción microglial (lo que supondría una merma en su capacidad fagocítica/degradativa de formas tóxicas de Abeta y/o tau extracelulares) en paralelo con una “hiperactivación” de los astrocitos. Estas observaciones están basadas en la caracterización celular/molecular del hipocampo de un número limitado de muestras de pacientes. En el presente proyecto proponemos ampliar el número de sujetos, y lo más importante, con historial clínico/neurológico definido (desde deterioro cognitivo ligero a demencia). Además de hipocampo, extenderemos nuestro estudio previo a otras regiones del lóbulo temporal (subículo, cortezas entorrinal, perirrinal) y la corteza frontal. En segundo lugar, proponemos modificar farmacológica- o genéticamente la respuesta microglial de los modelos transgénicos actuales de forma que mimeticen más correctamente la patología microglial de humanos. En tercer lugar, abordaremos el estudio de las vías que determinan la degeneración microglial. Por último, caracterizaremos a la respuesta astrocitaria y su repercusión en la progresión de la patología a nivel celular (subproyecto AG) y molecular (subproyecto JV).

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Acción Estratégica en Salud (AES)