Objetivos: La deficiencia enzimática y el exceso de hipoxantina, que se produce a consecuencia de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGprt), ocasionaría, durante el desarrollo del cerebro de los pacientes con enfermedad de Lesch Nyhan, alteraciones transcripcionales en una serie de genes esenciales para la función y el desarrollo de las células nerviosas. Esta alteración del desarrollo cerebral sería la causa de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. Nuestro objetivo es conocer la fisiopatología de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Lesch Nyhan para poder encontrar un tratamiento de las mismas. Pretendemos examinar cual es el efecto de la deficiencia de HGprt y del exceso de hipoxantina sobre la diferenciación y el mantenimiento del sistema nervioso utilizando un modelo de células pluripotentes deficientes en HGprt. Métodos: Utilizaremos como modelo de neurogénesis el cultivo celular de carcinoma embrionario humano NTERA-2 cl.D1 (NT2/D1). Las células NT2/D1 se diferencian hacia el linaje neuroectodérmico como resultado de su exposición al ácido retinoico (AR). El efecto de la deficiencia de HGprt y del exceso de hipoxantina sobre la diferenciación inducida por AR se examinará a través de los cambios de expresión de un panel de genes de factores de transcripción esenciales para la diferenciación neuronal. Entre ellos se incluirán las vías de señalización Sonic hedgehog (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast growth factor (FGF), engrailed homeobox, y Wnt/ß-catenin. También se examinarán los cambios de expresión de tiroxina hidroxilasa, y de los receptores de los neurotransmisores dopamina, adenosina y serotonina. Pretendemos examinar las discrepancias entre una diferenciación neuronal normal y la que tiene lugar con deficiencia de HGprt y exceso de hipoxantina extracelular.

enfermedad de Lesch Nyhan
hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa
HPRT
gen HGprt
desarrollo neuronal
comportamiento autolesivo