Las enfermedades mitocondriales son un grupo muy variado de trastornos genéticos hereditarios, que generalmente presentan afectación multisistémica y amplia variabilidad fenotípica, debidas a fallos en el sistema energético celular (OXPHOS). Al presentar estas enfermedades una baja frecuencia (1:5.000-10.000), y que además pueden deberse tanto a mutaciones en el nDNA (ADN nuclear) o en el mtDNA, (ADN mitocondrial) con forma de herencia muy distinta, hace que su diagnóstico sea muy laborioso y complejo. El objetivo de este proyecto es establecer un abordaje genético-molecular de las enfermedades mitocondriales del sistema OXPHOS y caracterizar los distintos factores que pueden influir en la presentación fenotípica de estos enfermos. Para el mejor abordaje de estas enfermedades se diseñarán y validaran paneles de genes por técnicas de secuenciación de nueva generación (NGS) dirigidos al estudio de pacientes sin mutaciones en el mtDNA con a) deficiencias de complejos OXPHOS aisladas o combinadas o b) síndromes de deleciones múltiples o depleción del mtDNA. Se realizará una caracterización de la patogenicidad de nuevas mutaciones que se encuentren tanto en genes del mtDNA como del nDNA. Otro de los objetivos es caracterizar factores modificadores del fenotipo. Este abordaje se hará tanto en mutaciones del mtDNA en el síndrome de sordera no sindrómica de herencia materna asociada a aminoglicósidos (m.1555A>G) en que se hará una correlación entre el fenotipo de estos pacientes y la posible depleción y/o metilación del mtDNA, y genes que se han descrito como posibles modificadores del fenotipo de esta mutación (GJB2, GTPBP3, MTO1, TFB1M y TRMU). Respectos a la distinta presentación fenotípica debida a mutaciones en genes nucleares se estudiará en fibroblastos de pacientes con defectos del mantenimiento del mtDNA debido a mutaciones en TK2, RRM2B y POLG la presencia de deleciones, mutaciones puntuales y metilación del mtDNA y su asociación con los distintos fenotipos. La identificación de los posibles factores que pueden influir en la diferente expresión fenotípica en estas enfermedades permitirá establecer posibles dianas terapéuticas.

fosforilación oxidativa
sistema OXPHOS
miopatías mitocondriales
DNA mitocondrial
ADN mitocondrial
síndromes de deleción del ADN mitocondrial
delección del DNA mitocondrial
Síndrome de depleción del DNA mitocondrial
depleción del ADN mitocondrial