Planteamos estudiar el papel de HVEM (TNFRSF14) y sus ligandos (receptores co-inhibidores BTLA/CD160), para determinar si la modulación de la expresión de HVEM en las células tumorales contribuye a la evasión de la respuesta inmune antitumoral. Con este diseño experimental, buscamos una explicación a las observaciones clínicas, que relacionan una elevada frecuencia de mutaciones en el gen codificante para HVEM en ciertos tumores hematopoyéticos y la asociación del aumento de la expresión de HVEM en tumores no hematopoyéticos, con un incremento de la agresividad del tumor y un peor pronóstico de los pacientes. Asimismo, estudiaremos si el bloqueo de PD-1/PD-L1 mediado por anticuerpos, sinergiza con la ablación genética de HVEM en el tumor o con la acción antagonista de anticuerpos bloqueantes de las interacciones HVEM/BTLA/ CD160. Utilizaremos un biomodelo preclínico de tumor hematopoyético celular (EL-4) transgénico para la expresión de GFP-péptido OVA, que expresa los ligandos co-inhibidores HVEM y PD-L1, y generaremos una línea celular deficiente en HVEM a partir de la línea parental EL-4-GFP-OVA mediante la aplicación de la tecnología CRISPR/Cas9. Esta estrategia, nos permitirá demostrar in vivo el potencial inmunoterapéutico de estas vías de señalización, para aumentar la respuesta inmune frente a un tumor hematopoyético, que permitan contrarrestar los mecanismos innatos y adaptativos de resistencia de las células tumorales.

coinhibición
receptor del virus del herpes de entrada del huésped mediador
ligando BTLA
ligando CD160
HVEM-BTLA-CD160
moléculas inmunomoduladoras PD-1 y PD-L1
receptor 1 de la muerte celular programada
ruta PD-1/PD-L1
inmunoterapia
linfoma

Acción Estratégica en Salud (AES)