Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos hematopoyéticos caracterizados por cambios displásicos en uno o más linajes sanguíneos, y hematopoyesis ineficaz. El curso de la enfermedad es muy variable, pudiendo ser indolente, o agresivo con progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) en aproximadamente el 40% de los casos. La mayoría de los casos de AML secundaria (sAML) tiene anomalías citogenéticas desfavorables y, por tanto, peor pronóstico que la LMA de novo. Ni los indicadores pronósticos actuales de SMD (número de blastos en médula, cariotipo y citopenias) ni las mutaciones conocidas (como TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, y ASXL1) explican totalmente esta evolución maligna. Nuestra HIPÓTESIS es que pueden existir otros mecanismos involucrados en la transformación, tales como alteraciones en la regulación por miRNA. OBJETIVOS. Primero: queremos estudiar mutaciones en una cohorte retrospectiva de pacientes con MDS antes y después de su transformación, incluyendo las regiones no codificantes donde los miRNA ejercen su función. Proponemos un estudio combinando de secuenciación de exomas completos (WES) para identificación de las mutaciones recurrentes, y posterior validación en una cohorte más amplia de casos utilizando un panel de secuenciación de nueva generación (NGS). Segundo: queremos estudiar mediante RNA-seq el transcriptoma small de células madre y progenitores hematopoyéticos de una cohorte prospectiva de casos de SMD y sAML. Tercero: planeamos la modulación lentiviral in vitro y bloqueo mediante LNA de miRNA desregulados en células CD34+ sanas, para comprender su papel en el bloqueo madurativo de los progenitores hematopoyéticos, así como en su cambio a un fenotipo proliferativo. Los LNA que reviertan el fenotipo anormal se probarán in vivo en un modelo de xenotrasplante. El POTENCIAL de este trabajo es conseguir biomarcadores de progresión de la enfermedad, así como explorar nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad.

síndromes mielodisplásicos
SMD
leucemia mieloide aguda
epigenética
biomarcadores
miARN
miRNA
secuenciación de nueva generación
secuenciación masiva
NGS
estrategia terapéuticas