En este proyecto nos proponemos dos retos: i) mejorar la tasa de éxito diagnóstico utilizando técnicas de genómica de vanguardia: ii) identificar nuevas dianas terapéuticas basadas en la pato-fisiología y en los mecanismos de acción de las mutaciones identificadas. Focalizaremos nuestros esfuerzos en dos grandes bloques de patologías metabólicas de impacto clínico eminentemente neurológico, y que debido a su gran heterogeneidad clínica y genética, y a la falta de biomarcadores patognomónicos tienen una tasa de éxito diagnóstico baja: los DEFECTOS CONGÉNITOS DE GLICOSILACIÓN (CDG) y la ACIDOSIS LÁCTICA CONGÉNITA (CLA). En la era post-exómica, proponemos realizar un análisis cualitativo y cuantitativo del transcriptoma celular mediante RNAseq para identificar isoformas aberrantes de splicing y genes implicados en la patología que no codifiquen para proteínas. Utilizando estos datos, junto al desarrollo de modelos celulares (hepatocitos y progenitores neuronales diferenciadas de iPS) pretendemos investigar posibles “firmas” comunes de patogenicidad basadas en una función mitocondrial alterada, aproximándonos así a la identificación de nuevas dianas terapéuticas accionables. Por otra parte, pretendemos avanzar en el desarrollo de chaperonas farmacológicas (PC) y reguladores de la proteostasis (PR) encaminados a la recuperación funcional de mutaciones de plegamiento identificadas en la proteína fosfomanomutasa (PMM2), causante de la forma más frecuente de CDG. En concreto, se propone el desarrollo químico de un compuesto identificado previamente como posible PC, su evaluación citotóxica, ADME/Tox y farmacocinética en los modelos generados y en ratones. Se ampliará a otras patologías neurometabólicas de afectación neuronal utilizando el know-how generado.

enfermedades neurometabólicas
RNAseq
ARNseq
secuenciación del RNA
chaperonas farmacológicas
células madre pluripotentes inducidas
células iPSC

Acción Estratégica en Salud (AES)