Este proyecto pretende avanzar en el conocimiento de la biología y terapia del linfoma de la zona marginal (LZM). Para ello emplearemos varios modelos experimentales murinos modificados genéticamente que inducen LZM análogos a la patología humana (Robles, Nat Comm 2016). Hemos descrito que la proteína homeobox NKX2-3 se expresa de forma aberrante en muestras de pacientes con LZM pero no en otros linfomas B. La activación constitutiva del receptor de células B (BCR) y a su vez de la vía de NF-kB es una de las principales características del LZM. Hemos identificado que NKX2-3 promueve la señalización del BCR/NF-kB mediante fosforilación de quinasas LYN/SYK en modelos murinos de LZM. Sin embargo, el mecanismo preciso de dicha activación se desconoce. En base a resultados preliminares adicionales postulamos que la señalización aberrante de NOTCH, activada frecuentemente en pacientes mediante mutaciones de NOTCH2, acelera el desarrollo de LZM inducido por el axis NKX2-3/BCR/NF-kB, por lo que la inhibición terapéutica de las dos rutas podría ser beneficioso en la enfermedad. Por último, resultados preliminares del grupo muestran que la inactivación de p53 en un modelo murino de LZM induce su transformación a linfoma difuso de células B grandes (LDCGB), posiblemente recapitulando la historia natural y las características molecularees de la enfermedad en pacientes. Los objetivos concretos de este proyecto son los siguientes: 1. Definir el mecanismo por el que la proteína homeobox NKX2-3 activa la señalización del BCR y de NF-kB en LZM. 2. Determinar la biología funcional de la cooperación de NOTCH2 con NKX2-3/BCR/NF-kB en el desarrollo del LZM. 3. Caracterizar los mecanismos moleculares que inducen y acompañan a la transformación del LZM a linfoma difuso de células grandes B. 4. Establecer las bases de terapias combinadas pre-clínicas en los diversos modelos experimentales de LZM. Entender la biología del LZM nos permitirá definir terapias efectivas.

síndromes linfoproliferativos B
linfoma marginal
proteínas homeobox
receptor de células B
BCR
animales transgénicos
terapia dirigida