Objetivo: Las alteraciones del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) provocan un conjunto de enfermedades bioquímica, clínica y genéticamente heterogéneas, que pueden afectar a uno o varios tejidos y órganos, particularmente cerebro, corazón, músculo esquelético y sistema endocrino. Un porcentaje importante de las enfermedades mitocondriales (EM) se encuentran sin diagnóstico genético, con un número reducido de estudios en los tejidos afectados y con aproximaciones terapeúticas muy limitadas y en su mayor parte paliativas. El proyecto propone continuar una estrategia en marcha en nuestro laboratorio cuyo objetivo es la identificación de nuevos genes reguladores del sistema OXPHOS y su caracterización funcional posterior en sistemas celulares, en modelos animales y en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Los resultados obtenidos permitirán mejorar el diagnóstico molecular de las EM, estudiar su fenotipo en los tejidos afectados y abrirá nuevas vías encaminadas hacia una posible terapia farmacológica y celular. Metodología: Desde el punto de vista metodológico el proyecto se desarrollará utilizando aproximaciones bioinformáticas, genéticas y de bioquímica, biología celular y molecular que incluirán a) caracterizar en células humanas mediante edición genómica nuevos factores reguladores de la función OXPHOS de función no conocida, b) generar modelos animales de enfermedad mitocondrial mediante RNAi y edición genómica en Drosophila, c) diferenciar iPSC portadoras de mutaciones causantes de EM a los tipos tisulares afectados y caracterizar su fenotipo molecular, d) generar iPSC con el defecto molecular corregido, esto es, sin mutaciones, e) realizar un análisis mutacional en los genes identificados en muestras de pacientes sin diagnóstico genético molecular

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