Descubrimiento de nuevos genes y variantes genéticas en cáncer hereditario: estudios funcionales, de regulación del splicing y frecuencia poblacional de las variantes para su aplicación en la clínica. La susceptibilidad genética al cáncer de mama y ovario (CM/OV) afecta a un número elevado de pacientes y familias en nuestro país y constituye un problema de salud importante. Con el estudio de los genes conocidos no se obtiene un diagnóstico molecular en un considerable número de familias, con los consiguientes problemas en el posterior asesoramiento genético y seguimiento clínico. Este puede deberse al desconocimiento del completo espectro de genes responsables del cáncer hereditario así como a la proporción considerable de variantes genéticas que se detectan de las que se desconoce su significado biológico y clínico (VUS), y que permanecen sin clasificar. Proponemos: -la validación de genes candidatos seleccionados a partir de 24 exomas de familias españolas BRCAx, en 2000 familias y 500 controles españoles (1000 de cada centro participante del proyecto coordinado, ICO y Vall d'Hebron); -la interpretación de variantes genéticas exónicas con significado clínico incierto mediante el análisis de efectos sobre regiones potenciadoras de splicing (ESEs), cuyo efecto es subestimado en la mayoría de estudios actuales; la puesta a punto de un ensayo funcional para evaluar el efecto de las VUS en la actividad de la proteína para su aplicación a la clínica. Los resultados obtenidos supondrán una contribución al conocimiento de la susceptibilidad genética del CM/OV con una aplicación directa e inmediata en el diagnóstico y asesoramiento genético de las pacientes y sus familiares así como en la precisión de su tratamiento personalizado.

cáncer de mama hereditario
cácer de ovario hereditario
validación poblacional
genes candidatos
secuencias exónicas potenciadoras de splicing
corte y empalme de ARN
RNA splicing
ensayo funcional