El síndrome de Bernard-Soulier (SBS) es una enfermedad rara, autosómica recesiva, caracterizada por una macrotrombocitopenia severa que provoca frecuentes sangrados. Está causado por la mutación en uno de los genes GPIBA, GPIBB o GPIX, que codifican el complejo GPIX-V-IX. Dependiendo del gen afecto se diferencian 3 tipos: SBS Tipo A1 (GPIBA), SBS Tipo B (GPIBB) o SBS Tipo C (GPIX). Al tratarse de una enfermedad hematológica monogénica, cada paciente sólo tiene alterado uno de los genes afectos, podría ser reparada mediante terapia génica de células madre hematopoyéticas (HSCs). Nuestro laboratorio ha generado el primer modelo celular humano de SBS (iPSC-SBS) mediante reprogramación celular de células de la sangre de un paciente con una mutación en GPIX. En primer lugar, validaremos la funcionalidad de nuestro modelo celular humano de SBS (iPSC-SBS) mediante diferenciación megacariocítica in vitro. A continuación, diseñaremos diferentes estrategias de terapia génica utilizando tanto vectores lentivirales integrativos, que expresen el gen GPIX, como herramientas de edición génica, basadas en CRISPR-Cas9, para restaurar el locus GPIX. Emplearemos las iPSC-SBS como sistema experimental donde comprobar la eficacia de nuestras herramientas moleculares. Una vez demostrada su funcionalidad, dichas herramientas se utilizarán para rescatar células de la sangre de pacientes de SBS in vitro y HSCs del ratón deficiente en GPIX in vivo. Los resultados aquí obtenidos podrán servir para promover ensayos clínicos basados en la terapia génica de HSCs para el tratamiento de pacientes de SBS en el futuro.

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Acción Estratégica en Salud (AES)