El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cuarto cáncer más frecuente y el segundo con mayor índice de mortalidad. El tratamiento habitual para CHC avanzado es Sorafenib, pese a que únicamente prolonga la supervivencia algunos meses e induce resistencia a corto plazo. Por ello es imprescindible encontrar tratamientos alternativos para el CHC. Previamente, nuestro laboratorio descubrió que la combinación de un inhibidor de mTOR alostérico con uno competitivo actúan sinérgicamente en la regresión tumoral. Las premisas del presente proyecto son: (1) mTOR es una diana terapéutica, (2) está hiperactivado en el 40-50% de los CHC, y (3) el potencial terapéutico de sus inhibidores se ha visto limitado por el diseño sub-óptimo de ensayos clínicos y la exclusiva utilización de inhibidores alostéricos. A pesar de que la inhibición de mTOR reduce el volumen tumoral, induce autofagia, lo que podría proteger una población de células tumorales iniciadoras (TICs). A su vez, la fenformina es capaz de inhibir la autofagia y eliminar selectivamente esta población celular. Nuestra hipótesis es que la inhibición dual de mTOR combinada con la fenformina reduce la carga tumoral y dificulta la supervivencia de las células iniciadoras de tumores. En este punto, determinar el papel de la autofagia y validar la efectividad de la combinación de fármacos en modelos preclínicos es de vital importancia. Para tal, hemos planteado dos objetivos generales: (1) determinar el mecanismo de acción antitumoral de los inhibidores de mTOR y de la fenformina en líneas celulares y modelos ortotópicos de CHC; (2) estudiar la eficacia de esta combinación como terapia de primera y segunda línea en organoides de CHC humano, e identificar perfiles o biomarcadores predictivos de respuesta. Para este proyecto, el equipo de la doctora Kozma, con vasta experiencia en la vía de señalización mTOR y modelos de CHC, se asociará con especialistas clínicos en oncología hepática, B. Laquente, M. Calvo, E. Ramos y A. Petit.

hepatocarcinoma
carcinoma hepatocelular
proteína m serina treonina cinasa
proteína m serina treonina quinasa
mTOR
sorafenib tosilato
fenformina
organoides
kinasas