Hay pocos estudios con genes no codificantes. Se ha descrito el papel de algunos en proliferación celular pero aún no se han usado como dianas terapéuticas y su papel en hepatocarcinoma (HCC) es poco conocido. Partiendo de bases de datos públicos, hemos identificado 13 RNA largos no codificantes (lncRNA) y hemos validado su sobreexpresión (entre 15 y más de 10000 veces) en 2 cohortes diferentes de HCC humano. Para ello, hemos desarrollado un flujo de análisis bioinformáticos y moleculares muy robusto con el que proponemos, en este proyecto, obtener una colección global de lncRNA asociados con HCC. Integraremos la información clínica, fisiopatológica y genética con la expresión de estos lncRNA, con el objetivo de identificar los lncRNA desregulados en HCC que muestren asociación con algún parámetro de relevancia clínica o con algún driver de HCC o que ejerzan funciones pro- o antitumorales. Tras identificar los candidatos, se validarán en muestras independientes de HCC humano bien caracterizadas. Si se confirman asociaciones con parámetros de relevancia clínica, pronóstica, o de predicción de respuesta a tratamiento, se evaluará su potencial como biomarcadores. Para valorar la utilidad traslacional de candidatos sobreexpresados en HCC, se realizarán estudios de inhibición in vitro utilizando oligonucleótidos antisentido (ASO) o edición génica con el sistema CRISPR-Cas. Para obtener los ASOs, colaboramos con IONIS Pharmaceuticals, cuya tecnología permite identificar los mejores ASO para cada RNA diana y dotarles de un tropismo hepático que permite la inhibición in vivo de la diana. Finalmente, los lncRNA candidatos serán inhibidos in vivo en ratones NOD-SCID portadores de xenoinjertos ortotópicos de HCC humano o ratones avatar. Eventualmente se podrá estudiar la sinergia entre la inhibición de estos lncRNAs y Sorafenib o inhibidores de checkpoint inmunológicos. El objetivo final es dar pie al desarrollo clínico de estos ASO en el tratamiento de pacientes con HCC.

carcinoma hepatocelular
hepatocarcinoma
ARN largo no codificante
lncRNA
ARNlnc
elementos antisentido
genética

Acción Estratégica en Salud (AES)