TDP-43 es una proteína de unión a ARN que regula su metabolismo a diversos niveles, desde el splicing alternativo al transporte de ARNm al citoplasma. TDP-43 es la proteína clave en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), ya que es el principal componente de las inclusiones que definen patológicamente a la gran mayoría de pacientes de ELA, y ~50% de los casos de DFT. Además, mutaciones en TARDBP, el gen que codifica TDP-43, son causantes de ELA y/o DFT. En este proyecto nos centraremos en estudiar la función neuronal de TDP43 mediante el estudio de dos cepas únicas de ratones Knock In (KI) generadas por nuestro laboratorio que portan mutaciones puntuales en el gen Tardbp, afectando diferencialmente sus funciones. La disponibilidad única de las diferentes cepas de ratones KI en nuestro laboratorio nos permite estudiar específicamente el efecto de las mutaciones en las funciones de TDP43 en el sistema nervioso central tanto in vivo como en modelos neuronales mediante técnicas diversas que van desde la proteómica a electrofisiología. Además, estudiaremos una nueva interacción funcional que hemos identificado entre TDP-43 y la proteína deubiquitinasa USP10, con implicaciones en la regulación de los niveles de ambas proteínas y el control de dos procesos críticos para la patogénesis de ELA/DFT, la autofagia y la formación de gránulos de estrés. Por último, la población canaria tiene un acervo genético único en el mundo, por lo que iniciaremos el primer estudio genético a pacientes con ELA y/o DFT familiar de las islas con el fin de identificar nuevas mutaciones que nos ayuden a entender la etiología de ELA/DFT.

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