La Distrofia Miotónica (DM1) es una enfermedad rara sin tratamiento específico y con una gran carga asistencial porque es invalidante (atrofia y debilidad muscular) y neurodegenerativa. Su origen está en expansiones CTG en 3´UTR del gen DMPK las cuáles, al transcribirse, generan horquillas CUG que secuestran los factores de splicing parcialmente redundantes MBNL1 y 2. La mayoría de los síntomas se originan por falta de MBNL1 (en músculo) y MBNL2 (en SNC) y, de hecho, un incremento en la expresión de estas proteínas rescata fenotipos patológicos en modelos animales. Previamente identificamos microRNAs que reprimen la traducción de MBNL1 y 2 y demostramos en un modelo celular de DM1 que oligonucleótidos antisentido (antimiRs) frente a estos microRNAs ""desreprimen"", MBNL1 y 2 y rescatan alteraciones en el splicing. En este proyecto proponemos avanzar en estas observaciones para desarrollar opciones terapéuticas en DM1. Para ello, abordaremos validar las observaciones con antimiRs en un modelo murino de la enfermedad y estudiaremos aspectos críticos para su desarrollo preclínico como dosis mínima, duración y activación del sistema inmunitario in vivo. Exploraremos una aproximación para desreprimir solo la expresión de MBNL1 y 2 vía ""blockmiRs"" así como químicas adicionales de antimiRs con mejores perfiles farmacológicos y de actividad. También evaluaremos el posible reposicionamiento de fármacos que en observaciones previas potencian la expresión de MBNL1. Abordaremos la prueba de concepto de esta aproximación en fenotipos neurológicos de un modelo en Drosophila. Nuestra aproximación es traslacional y contamos con una expresión de interés empresarial para cada objetivo del proyecto.

distrofia miotónica
muscleblind
microRNA
microARN
miARN
miRNA