La Leucemia Linfática Crónica (LLC) es la leucemia más prevalente en los países occidentales, actualmente incurable y con un fuerte impacto socioeconómico y sanitario., La neddilación está emergiendo como una de las modificaciones postraduccionales alteradas en procesos neoplásicos con más futuro como diana terapéutica. Su estudio y explotación como tal vienen facilitadas por la existencia de un inhibidor comercial, MLN4924 (pevonedistat), que se está actualmente evaluando en ensayos clínicos. Estudios con MLN4924 avalan un papel de la neddilación en LLC. Nuestros datos obtenidos en una cohorte de más de 300 pacientes de LLC, nos han desvelado que el tratamiento de linfocitos B-LLC con MLN4924 corrige algunos aspectos clave como la sobrexpresión de la metaloproteinasa 9 y potencia el efecto de ibrutinib e idelalisib en la inducción de apoptosis. Más aún, hemos encontrado que la sobrexpresión de FANCA, proteína que interacciona con NUB1 y modula la neddilación de proteínas de membrana y de reparación del DNA, correlaciona con un menor tiempo libre de progresión en pacientes LLC con deleción 11q-. Hipotetizamos que alteraciones en un proceso transversal como la neddilación podrían explicar las diversas manifestaciones moleculares de la LLC., Planteamos ahondar en el mecanismo molecular por el que la deleción 11q- da lugar a la sobrexpresión del gen FANCA y clarificar el papel de éste último en la neddilación de componentes de las rutas de señalización clave en la LLC. Comenzaremos centrándonos en la ruta de señalización del receptor de células B, la regulación transcripcional de MMP-9 y la estabilidad y localización subcelular de p53, procesos de los que ya tenemos evidencias de su modulación por neddilación en LLC. Además, para obtener una visión global del papel de este proceso postraduccional en la patología, proponemos un estudio a gran escala de la proteínas diferencialmente neddiladas en la LLC, mediante la plataforma Ubiscan de Cell Signaling.

leucemia linfática crónica
leucemia linfocítica crónica
NEDD8
FANCA
MLN4924
pevonedistat