El medicamento ideal para el tratamiento de las enfermedades monogénicas sería aquel que pudiera corregir las mutaciones que causan la patología. Este objetivo es algo que se está abordando recientemente gracias al desarrollo de diversos sistemas de edición genómica, especialmente aquellos basados en las nucleasas específicas (NE) como las ZFNs o el sistema CRISPR. Estas técnicas permiten re-escribir la secuencia de ADN de las células diana de una manera lo suficientemente eficaz y específica como para poder pensar en su utilización como herramienta terapéutica. En este proyecto nos centraremos en primer lugar en mejorar la eficacia y seguridad de la edición genómica ex vivo e in vivo para después diseñar estrategias terapéuticas para la enfermedad de Pompe, una glucogenosis causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida (GAA), responsable del catabolismo del glucógeno a glucosa. Para el abordaje ex vivo se procederá a comparar diferentes sistemas de entrega de las NE y los ADN donadores para conseguir editar el genoma de las células madre hematopoyéticas (HSCs) para que sobre-expresen GAA. Estas HSCs editadas serán utilizadas como caballo de Troja para hacer llegar GAA a los diferentes tejidos a la vez que permitiría evitar una respuesta inmune de los pacientes frente a esta proteína. Para mejorar la edición genómica in vivo se utilizarán diferentes serotipos de vectores adenoasociados (AAV) expresando las NE y/o conteniendo el ADN donador con la finalidad de reparar la expresión normal de GAA en hígado y músculo. Ambas estrategias se utilizarán por separado o combinadas en un modelo murino de la enfermedad de Pompe. En todas las estrategias estudiaremos la eficacia terapéutica, la generación de respuesta inmune frente a GAA, así como la seguridad de los procedimientos

edición genómica
CRISPR
ZFN
nucleasa de dedos de zinc
enfermedad rara
terapia génica
seguridad
eficiencia
síndrome de Wiskott-Aldrich
inmunodeficiencia primaria
enfermedad de Pompe
glucogenosis