El mesotelioma pleural maligno (MPM) es una enfermedad letal, cuya incidencia está en aumento a nivel global. La mayoría de los pacientes con MPM se tratan de forma paliativa con quimioterapia y no hay ningún tratamiento aprobado en 2ª línea. Es por tanto urgente implementar nuevas estrategias terapéuticas en esta enfermedad. En base a datos previos generados en el FIS previo, hemos identificado 2 genes implicados en la maquinaria mitótica (KIF20A y NDC80), cuya sobreexpresión se asocia a peor pronóstico en MPM. Planteamos un estudio funcional de estos genes en modelos in vitro de MPM para confirmar que se asocian a un comportamiento biológico más agresivo y también se testará la actividad antitumoral de inhibidores directos de estos genes en modelos de MPM. Dado que la sobreexpresión de estos genes se asocia a activación de otras vías de señalización (reparación del DNA, ciclo celular, vía de mTOR o glucólisis), se explorará el efecto antitumoral de combinaciones de fármacos dirigidos contra estas vías de señalización e inhibidores de KIF20A y NDC80. Además se estudiará la heterogeneidad a nivel genómico en MPM entre múltiples regiones tumorales y a lo largo de la historia natural mediante la secuenciación de exomas y análisis de cambios en número de copias en una cohorte de pacientes diagnosticados de MPM. Esta aproximación permitirá definir la arquitectura clonal del MPM e identificar las alteraciones genómicas fundacionales, su evolución y su relación con la sobreexpresión de genes implicados en la maquinaria mitótica. Consideramos que los resultados generados en este proyecto pueden sentar las bases de futuros ensayos clínicos que evalúen nuevas aproximaciones terapéuticas en esta enfermedad de mal pronóstico.

mesotelioma pleural maligno
heterogeneidad clonal
diana terapéutica
ciclo celular