Este proyecto, continuación del actual proyecto coordinado (PI15/00796 y PI15/00957), plantea un nuevo escenario patogénico basado en disfunción glial para explicar el proceso neurodegenerativo en pacientes de Alzheimer. Se pretende dar respuesta al continuo fracaso traslacional a la clínica humana, y aportar herramientas terapéuticas efectivas dirigidas a restaurar la homeostasis glial y modificar el curso de la enfermedad. Hemos descrito que existe degeneración microglial en los pacientes, opuesto a lo observado en modelos Abeta clásicamente utilizados en estudios preclínicos. El 1er objetivo analizará la repercusión de la disfunción microglial en la patología utilizando modelos Abeta o Tau con ausencia de microglía (supresión Csf1r), atenuación de su respuesta (Gal3KO) y efecto de mutaciones asociadas al Alzheimer (Trem2R47H). Además, proponemos que los astrocitos adoptan un fenotipo disfuncional aún no caracterizado en los pacientes. El 2º objetivo estudiará la repercusión de la disfunción microglial sobre el fenotipo astroglial. Se determinará la “firma molecular” y subtipos de microglía y astroglía por transcriptómica, y se validará en muestras humanas postmortem así como en LCR desde fases prodrómicas a clínicas avanzadas. Se obtendrán y caracterizarán microglía y astroglia humana derivadas de iPSCs de pacientes, de gran valor para testar fármacos dirigidos a restaurar la función glial.

Alzheimer
microglía
astroglía
neuroinflamación
neurodegeneración

Acción Estratégica en Salud (AES)