Los síndromes de depleción y deleciones del DNA mitocondrial (mtDNA), abreviados como MDDS, son enfermedades graves cuyo rasgo definitorio es la replicación defectuosa del mtDNA, lo cual da lugar a una reducción del número de copias de mtDNA y/o la aparición de deleciones múltiples en la molécula, provocando un fenotipo grave que en muchos casos es fatal en la infancia de los pacientes. En los últimos años, nuestro grupo ha generado resultados que recomiendan el tratamiento de estas enfermedades con la administración de desoxiribonucleósidos (dNs). En la actualidad, existe un grupo de más de 20 pacientes con MDDS (la mayor parte de ellos en España) que toman este tratamiento por autorización compasiva, con resultados muy positivos. La autorización del tratamiento por parte de las agencias regulatorias internacionales se está tramitando en colaboración con la empresa que va a desarrollar el tratamiento, pero uno de los puntos de discusión es si este tratamiento, que puede modificar los contenidos de desoxiribonucleósidos trifosfato celulares, puede ser mutagénico a largo plazo.El objetivo principal del presente proyecto pretende abordar este problema, mediante el estudio de las consecuencias del tratamiento con dNs (o inhibidores de su catabolismo) sobre el genoma mitocondrial y nuclear en diferentes modelos celulares y animales de estas enfermedades, así como en una muestra de pacientes con déficit del enzima TK2 españoles que ya se están tratando desde hace años. Los resultados obtenidos aportarán un valor añadido importante de cara a la regulatoria definitiva de este tratamiento, así como de cara a la expansión del mismo a otras modalidades de MDDS.

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