OBJETIVO: mejorar el diagnóstico no invasivo de MCA y el conocimiento de los mecanismos subyacentes con especial interés en la grasa epicárdica-GE, la epigenética, la inflamación y el papel de GSK3b. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1) caracterizar los miRNAs, la metilación dirigida del gen mutado y GSK3b (ADN-MET), la inflamación y la flora bacteriana/virus en GE de fallecidos por muerte súbita (MS) por MCA, 2) identificar biomarcadores en vivos (miRNAs exosomales plasmáticos, inflamación sistémica, miocarditis, en mucosa oral-MO inmunohistoquimia del desmosoma y ADN-MET, voltaje de QRS, ondas T negativas inferiores y QRS fragmentado y strain ventricular con RMN) y 3) integrar los resultados en un algoritmo diagnóstico con criterios Task Force 2010 para clasificar a sujetos en sano, portador de mutación sin fenotipo y paciente con fenotipo MCA. METODOLOGÍA:1) serie multicéntrica MCA (N=300 pacientes-P y controles-C), 2) desarrollo de algoritmo para predecir el estatus, 3) inmunohistoquimia desmosómica y estudio de ADN-MET en MO (N=80 PC), 4) verificación de correlación MO-miocardio (N=5 trasplantes cardiacos), 6) cuantificación de miRNAs e inflamación circulante (N=300 PC), 5) strain-RMN (N=200 PC), 6) ADN-MET en miocardio (N=40 PC), 7) en GE, estudio de expresión de miRNAs (N=18 PC), su microbiota (N=6 PC), su inflamación (N=6 PC) y GSK3b, 8) caracterización del origen de los miRNAs exosomales circulantes disregulados (N=300 PC) y 9) obtención de cultivos de miocardiocitos a partir de progenitores mesenquimales de grasa subcutánea de fallecidos y vivos con/sin mutación (N=9 PC). En ellos o en HL-1 EXPERIMENTALMENTE comprobaremos si se modifica el fenotipo (búsqueda de dianas) al añadir exosomas circulantes (de MCA y sanos), restaurar los niveles normales de miRNAs (con mimics o antimiRs), replicar el efecto de la microbiota de GE (microorganismos, citocinas y adipocinas) o al actuar sobre GSK3b o el gen mutado (variando ADN-MET+- siRNA).

miocardiopatía arritmogénica
epigenética
tensión
microbiota
inflamación
cultivo
grasa epicárdica