Objetivos: 1.- Analizar el grado de agotamiento de la respuesta celular CD8+ específica contra el virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes eAg(-) tratados con análogos de nucleos(t)idos (NUCs) en función de la duración del tratamiento y nivel de AgHBs. 2.- Relacionar la función mitocondrial de la población progenitora CD8+ TCF-1+ VHB-específica con el grado de agotamiento de la respuesta efectora. 3.- Restaurar in-vitro la función mitocondrial mediante la activación de la vía co-estimuladora 4-1BB y el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1. 4.- Evaluar el riesgo de recaída tras retirada de NUCs, según el estado mitocondrial de la población progenitora. Metodología: se reclutarán pacientes HLA-A2+ con hepatitis crónica VHB eAg(-) en tratamiento con NUCs. Se agruparán según la duración del tratamiento y el nivel de HBsAg. Se visualizarán las células T CD8+ específicas contra el VHB y citomegalovirus (CMV) mediante citometría de flujo. En estas células, se evaluará el nivel de agotamiento: fenotipo PD-1/CD127, secreción de interferón-g, factor de necrosis tumoral-a, habilidad de degranulación (CD107a) y capacidad de proliferación antígeno específica. Se correlacionará el nivel de agotamiento con la función mitocondrial en la población progenitora CD8+ VHB-específica (TCF-1+/PD-1+/CD127+), evaluado mediante: depolarización mitocondrial con la sonda JC-1, metabolismo mitocondrial (dilución Mitotracker tras proliferación) y biogénesis mitocondrial (expresión de factor PGC1-a). Se evaluará la capacidad del tratamiento anti-PD-L1/4-1BBL para restaurar la función mitocondrial de las células progenitoras. Se relacionará el estado mitocondrial de esta población con el riesgo de recaída tras suspensión de NUCs. La respuesta contra CMV se utilizará como control positivo de respuesta efectora no agotada.

VHB
análogos de nucleos(t)idos
cura funcional
respuesta celular T citotóxica progenitora
TCF-1
mitocondria
4-1BB
PD-1
terapia de trasferencia celular adoptiva

Acción Estratégica en Salud (AES)