El objetivo de esta propuesta es doble. En primer lugar se realizará un estudio detallado de una cohorte definida de pacientes con MDC1A, una enfermedad muscular causada por mutaciones recesivas en el gen LAMA2, que incluirá un análisis molecular preciso, una caracterización extensa del fenotipo y un análisis de la correlación genotipo/fenotipo dirigido a una mejor estratificación y preparación o adecuación para un eventual ensayo clínico de terapia génica que podría diseñarse/proponerse al final del proyecto. En este sentido, generaremos una base de datos como herramienta de trabajo que se irá actualizando en el futuro. En paralelo, ensayaremos una nueva estrategia terapéutica basada en la noción que las proteínas defectuosas (merosina y, por consiguiente la laminina 211) teóricamente pueden sintetizarse y secretarse a partir de tejidos u órganos no musculares distantes como el hígado, desde los cuales, a través de la circulación, alcanzarían la matriz extracelular muscular. La base de esta idea es que el hígado es una diana más idónea para la secreción y para los vectores de terapia génica convencionales, en comparación con el músculo esquelético. Aportamos resultados preliminares que apoyan esta hipótesis. Además, dado que la secuencia de codificación del gen defectuoso es demasiado grande para la mayoría de los vectores convencionales (como los AAV), utilizaremos vectores adenovirales “helper-dependent” que codificarán para LAMA2 o los tres componentes LAMA2, LAMB1 y LAMC1, en vectores tricistrónicos transcripcionalmente dirigidos a hígado o de expresión ubicua. Si la estrategia funciona representará una prueba de concepto para aplicar este mismo enfoque a otras afecciones genéticas causadas por mutaciones en genes de proteínas de la matriz extracelular, no sólo de músculo esquelético (como el colágeno VI), sino también de otros tejidos como la piel (p.e. epidermolisis bullosa debida a defectos en LAMB3).

Distrofia muscular congénita tipo 1A
laminina 211
registro de pacientes
correlación genotipo/fenotipo
terapia génica
vectores adenovirales.