El aumento de la resistencia a fluoroquinolonas, a la tercera generación de cefalosporinas mayormente debida a las betalactamasas de amplio espectro (ESBLs), y especialmente a los carbapenems, dada la rápida diseminación de las principales cuatro carbapenemasas (KPC, NDM, OXA-48-like y VIM) están limitando las opciones terapéuticas para el tratamiento de las infecciones bacterianas, y en especial aquellas que implican a los patógenos Gram negativos más prevalentes (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii). El proyecto propone una nueva aproximación para el descubrimiento de nuevos antibióticos combinado con la exploración del amplio espacio químico que ofrecen los productos naturales de origen microbiano. Se conoce que el patrón de expresión de los genes esenciales bacterianos no solo es dependiente de cada cepa, sino que también está influenciado por el entorno de la misma, y que las condiciones a las que esta expuesta durante la infección no se correlacionan con las condiciones de ensayo ampliamente utilizadas en la campañas de cribado. El proyecto contempla una aproximación de ensayo diferencial que mimetiza aspectos definidos del microentorno de la infección sobre un panel de patógenos Gram negativos resistentes a carbapenems. Proponemos usar como modelo de referencia la infección del tracto urinario (UTIs) con el fin de identificar aquellos genes esenciales para la supervivencia y el crecimiento en orina que puedan ser potenciales dianas de antibióticos, asi como mutaciones compensatorias que permitan el crecimiento de las cepas XDR en dichas condiciones. Finalmente se plantea el desarrollo preclínico los nuevos antibióticos que se identifiquen frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas.

Carbapenemasa
Gram negativos multirresistentes
antibióticos
condiciones screening no convencional
infección tracto urinario
productos naturales
descubrimiento de fármacos

Acción Estratégica en Salud (AES)