Existe una gran dependencia de la señalización por el BCR en la mayoría de los cánceres derivados de linfocitos B como la leucemia linfática crónica (LLC) o los linfomas B. Por ello, fármacos que inhiben la señalización por esta vía, como el ibrutinib, suponen una nueva estrategia terapéutica en estas enfermedades. La respuesta inmune antitumoral y los checkpoint inmunológicos también desempeñan un papel clave en la patogenia de los cánceres derivados de linfocitos B, pero la relación entre la señalización por el BCR y la regulación de la respuesta inmune antitumoral y de los checkpoint inmunológicos no ha sido prácticamente estudiada. Nuestro grupo ha caracterizado un nuevo medicamento llamado EC-7072 (Mithramycin-SK; MTM-SK), desarrollado por EntreChem, una spinoff de la Universidad de Oviedo, el cual es altamente citotóxico frente las células leucémias de la LLC. El análisis de RNA-seq demostró que EC-7072 reprograma el trascriptoma de las células leucémicas inhibiendo la expresión de diversos elementos clave de la vía del BCR, como CD79B, SYK, LYN, PIK3CD, PLCG2, CARD11 y la proteína anti-apoptótica BCL2. También hemos caracterizado nuevos checkpoint inmunológicos implicados en la evasión inmune en la LLC. En este proyecto, pretendemos analizar in vitro, ex vivo e in vivo: (1) La actividad citotóxica de EC-7072 en diferentes cánceres hematológicos, así como dilucidar su mecanismo de acción. (2) Analizar si el BCR está implicado en la regulación de la respuesta inmune antitumoral mediada por linfocitos T y células NK, así como en la regulación de la expresión de los checkpoint inmunológicos. (3) Estudiar si los inhibidores del BCR y los inhibidores de los checkpoint inmunológicos pueden cooperar en la eliminación de los cánceres derivados de linfocitos B. La combinación de los inhibidores del BCR y de los checkpoint inmunológicos podría convertirse en una nueva terapia en este tipo de cánceres.

NK
linfocito T
linfocito B
checkpoint
leucemia
linfoma
mieloma
BCR
ibrutinib
mitramicina

Acción Estratégica en Salud (AES)