Demostramos que reelina, una proteína con función sináptica, aumenta en cerebro de enfermos de Alzheimer (EA), aunque la señalización de la vía es defectuosa. Un ligando alternativo del receptor de reelina, ApoER2, es la apolipoproteína E, cuya variante alélica ApoE4 incrementa el riesgo de la EA. Nuestra hipótesis es que el desbalance de ligandos-receptores comunes a la vía ApoE/reelina lleva a una fallida señalización y al progreso de la EA, más allá de la presencia de una variante alélica. En colecciones de corteza frontal y líquido cefalorraquídeo (LCR) de sujetos con EA y controles, portadores y no portadores de ApoE4, se compararán los niveles de ApoE, reelina y de fragmentos de ApoER2 (generados tras la unión de reelina); así como del precursor amiloide APP (sAPPa y sAPPß, y sus fragmentos C-terminales), ya que APP participa en la internalización de ApoER2, y se procesa en paralelo. Se analizará mediante lectinas que glicoformas de APP interaccionan con ApoER2. Los balances en ApoE/reelina se analizaran en iPSCs diferenciadas a neuronas (de portadores y no portadores de ApoE4) y tratadas con Aß. Alternativamente, se analizará la influencia del sAPPa (+/- Aß) en la vía de señalización ApoE/reelina, y en el procesamiento del APP endógeno. En ensayos en células transfectadas para ApoE2/3 o ApoE4 se caracterizará cómo el Aß interacciona con las variantes, compromete funcionalidad y fragmentación. En cultivos primarios de neuronas y astrocitos se analizará la influencia de Aß en la secreción de ApoE. También se analizará la influencia de ApoE/Aß en el procesamiento del receptor neuronal Sorl1 y del microgial Trem2. Resultados en extractos de cerebro indican diferencias en la glicosilación de sAPPa y sAPPß, lo que determinaría una predisposición de ciertas glicoformas hacía el procesamiento amiloidogénico. Completaremos el estudio en extractos cerebrales y LCR de EA. En cultivos celulares determinaremos si el Aß exógeno puede modular la glicosilación del APP.

Alzheimer
reelina
ApoE
ApoE receptor
APP
Aß
glicosilación
biomarcador
LCR
procesamiento proteolítico

Acción Estratégica en Salud (AES)