El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación de un clon de células plasmáticas en la médula ósea. El desarrollo de resistencias frente a los agentes quimioterápicos es hoy uno de los principales problemas que impiden un tratamiento eficaz de los pacientes con mieloma. En este proyecto se pretende investigar los mecanismos de resistencia de las propias células de mieloma, así como los debidos a otros elementos del microambiente medular, como son las células mesenquimales estromales (CME) y los exosomas. Para identificar mecanismos de resistencia intrínsecos a fármacos inmunomoduladores (IMiDs), al anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab y a venetoclax, utilizaremos una técnica de cribado a nivel de todo el genoma con librerías knockout CRISPR/Cas9 sobre líneas celulares de mieloma sensibles o resistentes a estos agentes. Los genes identificados implicados en mecanismos de resistencia o sensibilidad habrán de validarse mediante estudios apropiados in vitro e in vivo. Además, se analizará si los niveles de expresión proteica de los genes identificados en células de pacientes podrían utilizarse como biomarcadores de resistencia/sensibilidad. Por otro lado, también estudiaremos los mecanismos de resistencia mediados por exosomas a los inhibidores del proteasoma, IMiDs y daratumumab. Esto se llevará a cabo en el contexto de líneas celulares sensibles y resistentes a estos agentes, mediante la caracterización a nivel proteico y de RNA de los exosomas derivados de dichas líneas. Se comprobará tanto in vitro como in vivo la transferencia de resistencia a células sensibles a través de exosomas de células resistentes. Asimismo, se estudiará la implicación de exosomas de las CME sobre las células de mieloma y otras células de microambiente. Por último, se determinará el posible valor biomarcador de resistencia/sensibilidad del perfil de microRNAs de exosomas circulantes de pacientes.

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