Las enfermedades mitocondriales son un grupo muy variado de trastornos genéticos hereditarios, que generalmente presentan afectación multisistémica y amplia variabilidad fenotípica, debidas a fallos en el sistema energético celular (OXPHOS). Presentan una baja frecuencia (1:5.000-10.000), y pueden deberse tanto a mutaciones en el genoma nuclear como mitocondrial, con forma de herencia muy distinta, lo que hace su diagnóstico muy laborioso y complejo. La implementación de la secuenciación de nueva generación (NGS) ha supuesto una revolución respecto a la secuenciación Sanger en la que se priorizaban genes nucleares candidatos, y en el actual contexto se realiza un análisis conjunto de alto rendimiento. Esto ha sido particularmente eficaz en la aproximación diagnóstica en presentaciones heterogéneas de enfermedad mitocondrial, permitiendo estudiar simultáneamente un gran número de genes, y llegando al diagnóstico genético ya sea por variantes en nuevos genes (con muy pocos casos descritos) o por variantes en genes previamente descritos con presentación fenotípica distinta. El crecimiento exponencial de los datos de secuenciación ha generado la identificación de un gran número de nuevas variantes siendo su interpretación compleja, planteando nuevos retos como la valoración de su patogenicidad con estudios funcionales específicos. El objetivo de este proyecto es la optimización del diagnóstico genético de pacientes mitocondriales estableciendo una estrategia de validación con estudios funcionales para aquellos casos en que se han encontrado variantes de significado incierto, con objeto de determinar si son la causa de la enfermedad. Se establecerá una estrategia de estudios funcionales comunes y específicos, dependiendo del tipo de mutación así como del gen implicado, en distintos modelos celulares (cíbridos y fibroblastos). Se desarrollará un algoritmo de pruebas funcionales con objeto de su transferencia a la práctica diagnóstica asistencial.

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enfermedad mitocondrial
OXPHOS