Defectos en la homeostasis del colesterol como en la producción de energía mitocondrial pueden causar enfermedades neurológicas. Además, las disfunciones mitocondriales pueden reprogramar el metabolismo celular del colesterol, y cambios en la abundancia de éste inducen anomalías en el ADN mitocondrial (mt). El colesterol se sintetiza en el retículo endoplásmico (RE) y se concentra en los sitios de contacto con la mitocondria, que precisamente se encuentran alterados en las enfermedades neurodegenerativas. Estos sitios de contacto son ricos en colesterol y es donde el ADNmt se replica, por tanto nuestra hipótesis es que las alteraciones en el metabolismo del colesterol pueden causar o exacerbar las disfunciones mitocondriales que acaban en neurodegeneración. Por tanto, se va a analizar cómo las conexiones RE-mt y el ADNmt se ven afectados por cambios en el colesterol y/o por estrés del RE. Se comenzará estudiando modelos celulares de enfermedades mitocondriales relacionadas con el RE (deficiencia de ATAD3 y SPG7). Asimismo, se emplearán dos modelos animales, moscas de la fruta mutantes en ATAD3, para estudiar el metabolismo de los esteroles en el desarrollo del cerebro y músculo, y ratones con anomalías en el ADNmt. Los tratamientos resultantes del estudio con los modelos celulares se aplicarán a fibroblastos o neuronas deficientes en síntesis de ceramidas, y enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y ELA). De esta forma, se hará patente cualquier vulnerabilidad relacionada con las conexiones RE-mt y el metabolismo del ADNmt, que potencialmente podría explicar los signos de disfunciones mitocondriales ya documentados en enfermedades neurodegenerativas. En conjunto, se quiere analizar la relación bioquímica existente entre la disponibilidad del colesterol, el estrés del RE y el metabolismo mitocondrial y cómo esta relación el contribuye a diferentes patologías, desde enfermedades mitocondriales hasta la demencia senil.

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