Objetivos: Los estudios de secuenciación de nueva generación (NGS) pueden identificar una gran cantidad de variantes genéticas candidatas sin definir su clara implicación en la predisposición germinal a la enfermedad en cada familia. Esta brecha interpretativa solo se puede cerrar realizando una caracterización funcional exhaustiva. En el pasado, se han sugerido varios genes candidatos de la línea germinal para el cáncer colorrectal (CCR). El objetivo principal de este proyecto es establecer inequívocamente nuevos genes implicados en la predisposición germinal al CCR. Metodología del proyecto: El grupo de investigación tiene datos NGS germinales disponibles de 114 pacientes con CCR familiar o síndrome de poliposis serrada (SPS) (40 familias CCR y 16 familias SPS). El número de genes candidatos puede reducirse mediante varios enfoques, incluida la replicación en cohortes externas, NGS germinal-somático apareado o análisis de ligamiento. Posteriormente, los genes candidatos seleccionados se caracterizarán funcionalmente mediante edición génica en modelos celulares y organoides. La valoración posterior de la inestabilidad proteica y genómica, la proliferación, la apoptosis, la migración y vías de señalización específicas permitirán llegar a una conclusión sólida sobre su participación en la predisposición germinal al CCR. Un análisis de la relevancia clínica de los genes candidatos/variantes caracterizados mediante una correlación genotipo/fenotipo permitirá identificar algunas características específicas de los pacientes que ayudarían a identificar portadores adicionales en el futuro.

cáncer colorrectal
predisposición genética a enfermedad
CRISPR/Cas
organoide
genómica funcional