La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad rara neurodegenerativa dominante, para la que no existe cura. Los pacientes de la EH sufren un catabolismo acelerado que les hace perder peso, pero cuyas causas no se comprenden. La pérdida de peso corre paralela a la degeneración neuronal, y además se cree que participa en el progreso de la enfermedad. En este proyecto vamos a investigar genes y rutas de señalización, que modulan el metabolismo de las grasas, Hemos descubierto una ruta de señalización de hormonas esteroideas, a través del receptor nuclear NRH-1, que modulan la composición de las grasas en el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, que a su vez tienen un impacto negativo en la homeóstasis de proteínas. Hemos estudiado durante algún tiempo los reguladores metabólicos AMPK y sir-2.3/SIRT4, enzimas reguladoras de las grasas, en un contexto de la EH. Aquí estudiaremos si estas rutas mantienen comunicación cruzada (ya sabemos que al menos sir-2.3/SIRT4 y AMPK interactúan) con la ruta de señalización de NHR-1. Para ello haremos genética clásica en C. elegans y también usaremos tecnologías modernas como lipidómica, secuenciación masiva de cromatina inmunoprecipitada y CRISPR, entre otras. Además, estudiaremos la composición lipídica en cerebro, músculos, grasa abdominal e hígado, de ratones modelo de la EH (zQ175), mediante lipidómica. Estos ratones, al igual que ocurre en pacientes de la EH, sufren pérdida de peso desde los seis meses de edad. Esperamos con ello obtener conocimiento sobre si las grasas juegan un papel fundamental en la perturbación del catabolismo. Además, realizaremos ensayos pre-clínicos en estos ratones empleando fármacos moduladores de las rutas de control del metabolismo descritas arriba. Por último, estudiaremos la composición de grasas en pacientes de la EH, mediante resonancia magnética nuclear, lo cual servirá para validar parte del trabajo realizado en los organismos modelo.

Enfermedad de Huntington
metformina
AMPK
sir-2
3
receptores nucleares de hormonas