El carcinoma hepatocelular (HCC), tercera causa de muerte por cáncer, posee pocas opciones terapéuticas eficaces en estadíos avanzados. La inmunoterapia basada en el bloqueo de receptores inhibidores como PD-1 ha mostrado resultados prometedores, aunque limitados, en HCC. En otros tumores, un infiltrado rico en linfocitos T y una carga mutacional elevada, potencialmente asociada a la presencia de neoantígenos, se han propuesto como factores asociados a la respuesta a la inmunoterapia. Por ello, nuestra institución está dirigiendo un ensayo clínico en fase 2 en 40 pacientes con HCC para analizar seguridad y eficacia del anticuerpo antiPD-1 Nivolumab + radioembolización, terapia que mejora el perfil inmune del tumor. No existen datos relativos a la capacidad de respuesta a esta terapia en el caso del HCC. Por ello, aprovechando el contexto de este ensayo clínico, nuestro objetivo principal es identificar si el perfil genómico e inmunológico son factores asociados a la respuesta/resistencia a este tratamiento, y en base a ello, diseñar inmunoterapias más eficaces para el HCC. Para ello, mediante un diseño integrado, analizaremos en el tumor las mutaciones, la expresión de genes tumorales y de respuesta inmunitaria y el infiltrado inmunitario, utilizando secuenciación de exomas, RNAseq e inmunohistoquímica. En muestras de sangre periférica obtenidas antes, durante y post-tratamiento analizaremos las células inmunitarias, su expresión génica, citoquinas y metabolitos, mediante citometría de masas/flujo, RNAseq, ELISA y NMR. Identificaremos neoantígenos y la presencia de linfocitos T específicos de estas secuencias en los pacientes y los caracterizaremos in vitro y en modelos de ratón humanizado, para analizar su papel y potencial aplicación en esta terapia o en otras complementarias. La identificación de los parámetros asociados a la respuesta/resistencia ayudarán a optimizar la selección de pacientes elegibles y a diseñar nuevas terapias para los pacientes resistentes.

carcinoma hepatocelular
inmunoterapia
PD-1
radioembolización
mutaciones
perfil inmunológico
neoantígenos
vacunas