Objetivo principal: Caracterización clínica, genética y funcional de la redes implicadas en el espectro del síndrome de Rett. 1. Seleccionar pacientes dentro del espectro Rett sin diagnóstico genético y generar una colección de muestras de cultivos primarios de fibroblastos. Continuar con la caracterización clínica y molecular de pacientes dentro del espectro Rett, y descartar mutaciones en genes conocidos. Generaremos cultivos primarios de fibroblastos de estos pacientes seleccionados mediante CES y WES. 2. Estudio de expresión de RNA en muestras de cultivos primarios de fibroblastos de pacientes dentro del espectro Rett sin diagnóstico genético. Se extraerá RNA de las muestras de fibroblastos en cultivo (objetivo 1) y se realizará el RNAseq in house. Se estudiaran tres posibles escenarios de variantes no detectadas por el estudio genómica: expresión aberrante, expresión alterada como resultados de una variante en región reguladora tanto codificante como en no codificante; splicing aberrante, causado por una variante que altere los motivos de splicing; expresión monoalélica, un alelo está silenciado dejando la expresión del otro alelo como prioritaria en variante heterocigotas en WES. Todos los pacientes que no se les detecte variante patogénica mediante RNAseq serán secuenciados por WGS-trio para detectar nuevos genes o variantes no exónicas. 3.Estudio del perfil proteómico de pacientes del espectro Rett para validar los estudios de transcriptómica y genómica. Utilizando proteína de los cultivos primarios de fibroblastos de pacientes (objetivo 1), realizaremos estudio de proteómica para determinar posible mala síntesis proteica, ensamblaje, estabilidad y degradación, debida a la detección reducida a nivel proteico. Estudiar la vía funcional por la que la expresión de MeCP2 se encuentra alterada y cómo los distintos genes están implicados en la misma vía funcional. Detección de posibles dianas terapéuticas. 4.Elaborar una guía clínica.

Síndorme de RETT
genómica
transcriptómica
proteómica y dianas terapéuticas