Las causas por las que la gran mayoría de pacientes desarrollan la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) continúan siendo un misterio, por lo que claramente se requiere más investigación para entender las causas de esta enfermedad y otras patologías neurodegenerativas. TDP-43 es la proteína clave en la patología de la ELA ya que es el principal componente de las inclusiones que caracterizan la ELA y otras proteinopatías que se definen por presentar patología TDP-43, denominadas en conjunto como proteinopatías TDP-43, entre las que se incluye entre otras la demencia frontotemporal (DFT). Además, mutaciones en TARDBP, el gen que codifica TDP-43, son causantes de ELA y/o DFT. En este proyecto continuaremos con el objetivo principal de nuestro laboratorio, que es estudiar el papel central de TDP-43 en la patogénesis de la ELA y otras proteinopatías TDP-43. Para ello nos centraremos en el estudio de los estadíos iniciales de la enfermedad, particularmente en cómo las mutaciones dan lugar a toxicidad afectando las funciones de TDP43 además de la identificación de nuevos interactores funcionales que podrían representar nuevas dianas terapéuticas. Para ello, trabajaremos con modelos celulares de pacientes además de innovadores modelos en el ratón desarrollados en nuestro laboratorio, como un nuevo ratón humanizado que representará, a nivel bioquímico, el modelo más próximo posible a la enfermedad humana. Finalmente, continuaremos con el primer estudio genético de pacientes con ELA y demencias familiares de las islas Canarias, que cuentan con un acervo genético único en el mundo, con el fin de identificar nuevas mutaciones que nos ayuden a entender la etiología de estas patologías.

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