La adrenoleucodistrofia (X-ALD) es una enfermedad rara y terrible causada por la pérdida de función del transportador peroxisomal ABCD1. Como resultado, los ácidos grasos de cadena muy larga se acumulan en tejidos y plasma, siendo patognomónico de la enfermedad. La X-ALD se manifiesta como dos fenotipos principales: ALD cerebral inflamatoria infantil (cALD) y adrenomieloneuropatía progresiva crónica (AMN). En una misma familia pueden presentarse distintos fenotipos, indicando que deben existir factores genéticos, ambientales o estocásticos que determinen la expresividad de la enfermedad. Hemos identificado previamente, mediante el uso de análisis multi-ómicos de muestras de pacientes y ratones Abcd1, el estrés oxidativo, el fallo bioenergético, la disfunción mitocondrial, la inflamación crónica y la activación de receptores “Toll-like”, como factores subyacentes en la patogénesis de la enfermedad. Nuestro propósito aquí es identificar biomarcadores periféricos que discriminen entre los fenotipos discordantes y que puedan ser utilizados como factores de pronóstico de gravedad clínica y como factores predictivos para monitorizar estudios clínicos, obteniendo a la vez información sobre la base molecular de la cALD inflamatoria aguda versus AMN. Para ello, llevaremos a cabo experimentos multi-ómicos (metabolómica/ lipidómica en plasma/PBMC, RNAseq en PBMC) en los dos grupos de pacientes, integraremos los datos y los validaremos funcionalmente. Además, realizaremos un análisis del genoma para identificar polimorfismos en genes que operan en las vías alteradas validadas por multi-ómica. Estudiaremos también los datos genómicos para evaluar la influencia de los elementos retrovirales endógenos humanos (HERV) en la discordancia fenotípica. Con los resultados mejoraremos la comprensión de la enfermedad e identificaremos nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores, optimizando así el manejo de la enfermedad y proporcionando criterios de valoración para los ensayos clínicos.

X-ALD
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