Los objetivos de este proyecto se basan en la hipótesis de que la falta de la proteína frataxina en los astrocitos, polariza dichas células hacia una reactividad pro-inflamatoria de tipo A1, que está mediada por la activación microglial y que es neurotóxica. Entonces, la administración de compuestos anti-inflamatorios en la microglia/astrocitos podría regular las interacciones neurona-glia y debería revertir este fenotipo de reactividad, reduciendo así mismo la neurodegeneración asociada, que es la principal causa de discapacidad en la FRDA. Objetivos: [1] Caracterizar el fenotipo de reactividad en astrocitos deficientes de frataxina, utilizando una variedad de modelos in vitro e in vivo. Se realizarán estudios comparativos, analizando diferentes marcadores, utilizando técnicas de transcriptómica, bioquímica e inmunofluorescencia. [2] Evaluar el efecto de la deficiencia de frataxina en la microglia. Aquí evaluaremos si el silenciamiento de frataxina induce una activación mircoglial en líneas celulares, en cultivos primarios y en tejido post mortem de pacientes. También analizaremos los componentes del secretoma microglial y el patrón de expresión de proteínas, para determinar si estas células secretan el cóctel de moléculas que se ha descrito que altera las interacciones neurona-glia. [3] Analizar si la alteración en la comunicación entre la microglia y los astrocitos deficientes de frataxina desencadena una reactividad de tipo A1 en los astrocitos que causa neurodegeneración. Aquí evaluaremos si la polarización hacia un fenotipo A1 en astrocitos, mediado por la microglia activada, es suficiente para causar daño neuronal, o si este efecto es microglia-independiente. Esto se hará mediante el tratamiento de neuronas con medios condicionados de los modelos gliales de deficiencia de frataxina previamente establecidos. [4] Estudiar si la administración de un tratamiento anti-inflamatorio previene la formación de astrocitos A1 y la neurotoxicidad asociada.

Ataxia de Friedreich
Interacciones neurona-glia
astrocitos
microglia
neuroprotección
reactividad A1/A2